A jogabilidade é mostrada em uma perspectiva de terceira pessoa e o mundo pode ser atravessado a pé ou com veículos. Os jogadores controlam Carl Johnson, com muitas missões envolvendo tiro e direção. Ao contrário de seus antecessores, San Andreas introduz elementos de jogabilidade que foram incorporados em jogos posteriores, incluindo elementos de RPG, opções de personalização de roupas e veículos, e uma vasta gama de atividades e minijogos. Seu enredo foi baseado em vários eventos reais que ocorreram em Los Angeles, incluindo a rivalidade entre as gangues de rua Bloods e Crips, a epidemia do tráfico de crack, o Escândalo Rampart do Departamento de Polícia de Los Angeles e também os distúrbios de Los Angeles em 1992. A equipe de desenvolvimento realizou grandes pesquisas com o objetivo de reproduzir as diferentes cidades dentro do jogo.
KO jogador pode participar de uma variedade de missões secundárias opcionais que podem aumentar os atributos de seu personagem ou fornecer outras fontes de renda. As missões secundárias tradicionais dos jogos anteriores estão incluídas, como virar um taxista, apagar incêndios, levar feridos ao hospital e combater o crime como vigilante.
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